La vinculación a la política de Andrés Pastrana le llegó a través de su padre, Misael Pastrana Borrero, jefe del Partido Social Cristiano y presidente de la República entre 1970 y 1974. Estudió el bachillerato en el colegio San Carlos de Bogotá y se graduó como doctor en leyes en 1977 en el Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario (Bogotá), ampliando posteriormente su formación con un máster en la universidad norteamericana de Harvard.
A principios de los años ochenta se inició en el mundo del periodismo televisivo, terreno en el que obtuvo varios galardones: premio Rey de España, premio Nacional del Círculo de Periodistas de Bogotá y premio Simón Bolívar. Su primer cargo político lo ocupó en 1982 como concejal de Bogotá. En enero de 1988 fue secuestrado en esa ciudad por el grupo de narcotraficantes conocido como "Los extraditables", liderado por el jefe del cártel de Medellín, Pablo Escobar; retenido durante siete días, fue rescatado en el municipio de El Retiro, Antioquia. Ese año obtuvo su primer éxito político al ser elegido para la alcaldía de Bogotá, cargo que ocupó hasta enero de 1990. Meses después fundó Nueva Fuerza Democrática (NFD), formación con la que concurrió a las elecciones de 1991 y resultó elegido senador.
En 1994 se presentó como candidato a las elecciones presidenciales, pero perdió en la segunda vuelta frente a Ernesto Samper, a quien acusó, inmediatamente después de conocerse los resultados, de haber financiado su campaña con dinero procedente del cártel de Cali. La divulgación de unas grabaciones con ofertas de dinero de los narcotraficantes a las campañas electorales suscitaron un gran escándalo y sembraron también la duda sobre la financiación de la campaña de Pastrana. Desde esa denuncia, Pastrana se ausentó del panorama político colombiano para reaparecer en 1998 como candidato conservador a las presidenciales. Tras empatar en la primera vuelta con el liberal Horacio Serpa, el 21 de junio obtuvo la victoria definitiva, poniendo fin a doce años de hegemonía liberal en el país.
Su programa de gobierno prometió no sólo alcanzar la paz, llegando, "si fuera necesario, a sentarse a negociar en persona con los líderes de la guerrilla", sino también decididas acciones contra la corrupción política y la aplicación de las reformas necesarias para afianzar la economía y combatir el narcotráfico. En este último ámbito destacó la puesta en marcha del Plan Colombia, un plan de recuperación de las zonas dedicadas al cultivo de coca y amapola que contó con el apoyo de Estados Unidos.
Para apaciguar a la guerrilla de las FARC, Pastrana no vaciló en conceder el "despeje" de una zona de 42.000 km2 en los departamentos de Meta y Caquetá. La determinación presidencial de crear confianza con la organización guerrillera persistiendo en las concesiones, pese al desencanto de sectores cada vez más amplios, fue entendida por la guerrilla como un síntoma de debilidad. De ahí que, en los tres años largos que duró el proceso, se avanzase muy poco en la búsqueda de la paz. De hecho, la violencia arreció: se multiplicaron los secuestros (más de 3.600 en 2000, la mayor parte cometidos por las FARC y el ELN) y se intensificó el reclutamiento masivo de niños y la destrucción de infraestructuras.
Todo ello condujo además a un fortalecimiento extraordinario de los grupos llamados paramilitares, organizados con el nombre de Autodefensas Unidas de Colombia (AUC). A causa de la escalada guerrillera, estos grupos, que disputaban a los guerrilleros el control de las zonas de cultivo de coca y amapola, fueron vistos por algunos sectores como un mal menor. Los años del cambio de siglo tuvieron para los colombianos un sabor apocalíptico, pues parecía que los crímenes no dejarían nunca de aumentar, al tiempo que las ciudades se llenaban de campesinos desplazados por las continuas masacres de uno y otro bando, y cientos de miles de personas abandonaban el país.
A pesar de que las Fuerzas Armadas se fortalecieron y dieron golpes contundentes a las guerrillas, de que el estado ganó legitimidad en el país y en el exterior y de que en cierta medida se contuvo la crisis económica, el gobierno de Pastrana dejó una sensación de fracaso. La población no consideraba suficiente la reducción de la corrupción, y en su gran mayoría estaba descontenta con la marcha del proceso de paz. El clamor que despertaron los sucesivos atropellos guerrilleros, en particular el asesinato de la ministra de Cultura, Consuelo Araujonoguera, conocida como "La Cacica", forzó al presidente Pastrana a suspender el proceso y a ordenar la recuperación de la zona de despeje por parte del ejército en febrero de 2002, tres meses antes de la celebración de las elecciones; la ruptura del diálogo desató un nuevo período de violencia. En este marco se celebraron los comicios presidenciales de mayo, en los que se definió su sucesor en el cargo, el disidente liberal Álvaro Uribe.
